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曲司氯氨原料、胶囊、片剂
文章来源:迈劲医药   发布者:mediking   发布时间:2008/6/26 21:33:27   阅读:4139
 

一、品种基本情况
通用名:曲司氯铵
英文名:Trospium Chloride
化学名:氯化-3-二苯乙醇酰基去甲莨菪烷-8-螺-1-吡咯烷
分子式:C25H30ClNO3
分子量:427.97
适应症:尿频;夜尿症,非激素或器质病变所致的膀胱功能紊乱(膀胱刺激、尿急)
规格剂型:20me片,20mg胶囊

二、立题目的与依据
  膀胱过度活动症指因非神经原性因素引起的逼尿肌不稳定性收缩以及神经原性因素引起的逼尿肌反射亢进而导致的一组尿频、尿急和急迫性尿失禁症候群,逼尿肌老化等是引起不稳定膀胱的最常见原因。而脑血管意外、脑软化、脊髓疾患等中枢神经系统疾病是引起逼尿肌反射性亢进的主要原因。在美国,15~64岁男性尿失禁的发生率为1.5%~5%,女性为10%~30%。在德国,尿失禁的发生率为27%。据预测,到2003年尿失禁症将增加20%,使病人的总数翻番。
  尿失禁是妇女常见疾患。据估计全球已愈数千万妇女患尿失禁,发病率随年龄的增加而增多,且具有发展快、数量大的特征,已影响患者生活的质量和身心健康,给家庭和社会带来沉重负担。国内外都对尿失禁作了较详细的流行病学调查,详见表1。从尿失禁的流行病学调查可以看出,尿失禁的患病率比以往预想的要高得多,同时也成为社会得一项经济负担。
  近几年,我国此病的发病率也不断增加。在我国北京地区的调查显示,男性尿失禁的发病率为12.1%,女性为46.5%,其中50岁以上男性急迫性尿失禁的发生率为16.4%,18岁以上女性混合性尿失禁和急迫性尿失禁的总发生率高达40.4%。广州医学院附属二院尿动力室最近对广州市海珠区415名15周岁以上的女性居民进行一次尿失禁抽样问卷调查,结果显示,有57%的女性患有尿失禁。这显示海珠区乃至整个广州市的女性尿失禁的患病率相当高,比欧美和北京女性患病率高很多。随着我国进入老龄化国家行列,如脑血管意外、脑软化等老年病的发病率将明显增加,与其相关的膀胱过度活动症的增加将明显影响老年人的生活质量。这表明尿失禁已成为不容忽视的老年问题和社会问题。
  曲司氯铵是由德国马博士大药厂开发研制的,早在1990年就在德国上市使用,现在临床应用已有十多年的历史了,目前已在阿根廷、奥地利、法国、爱尔兰、韩国及西班牙等多个国家上市。我国于2001年批准马博士大药厂的曲司氯铵片进口。
  膀胱过度活动由储尿期不能控制的逼尿肌收缩引起,通常认为人类膀胱的收缩主要是由毒蕈碱受体(M受体)介导,M受体阻断剂治疗膀胱过度活动已有多年历史,目前可供选择的药物为奥昔布宁,其有效性已被广泛证实,但至少50%接受奥昔布宁治疗的受试者发生口干,且常因症状严重而导致治疗中断。而曲司氯铵是一种新的强效M受体阻断剂,对M受体由高亲和性和专一性,并且其脂溶性低,不通过血脑屏障,严重的神经系统并发症少见。研究结果显示,曲司氯铵在患者排尿次数减少、尿失禁次数减少及主观感受上均与奥昔布宁等效。但其不良事件发生率及严重程度均明显低于奥昔布宁,口干的发生率及严重程度也同样明显低于奥昔布宁。因此,曲司氯铵有可能取代奥昔布宁成为理想的膀胱过度活动症的治疗药物。

三、药理学研究
  曲司氯铵具有四个铵基结构的托品酸衍生物,属副交感神经的阻滞药,作用类似于阿托品,主要通过与内源性神经递质乙酰胆碱竞争性结合突触后膜M-受体而起作用,对副交感神经支配的器官起着降低副交感神经张力,去除因副交感神经引起的平滑肌痉挛的作用,对胃肠、胆道和泌尿道也有一定作用。
  曲司氯铵为降托品酮的四铵基衍生物,与内源性递质乙酰胆碱竞争突触后的结合位点。曲司氯铵与G蛋白膜受体的表面氨基酸结合,从而抑制与结合位点拮抗,阻止乙酰胆碱在拟交感神经末梢释放,进而发挥靶器官的抗毒蕈碱作用。曲司氯铵是抗胆碱药,与毒蕈碱受体特异性结合。与奥昔布宁和托特罗定等抗胆碱药物相似,曲司氯铵对不同亚型(M1-M5)的毒蕈碱受体没有选择性。与阿托品相比,曲司氯铵对M1,M2和M3受体有较高的亲和力,产生同等作用的曲司氯铵的剂量相同,或曲司氯铵较阿托品的剂量低3-4倍,较丁基溴化东莨菪碱低100倍。

四、临床研究
  文献评价了曲司氯铵治疗膀胱过度活动症的有效性和安全性。以盐酸奥昔布宁为对照,采用随机双盲双模拟多中心临床试验设计,144例膀胱过度活动症患者随机分为试验组和对照组,分别服用曲司氯铵20mg或奥昔布宁5mg,bid。结果显示治疗6周后,试验组(n=69)和对照组(n=64)24h平均排尿次数减少值、尿失禁患者的平均尿失禁次数减少值以及平均每次尿量增加值比较无统计学差异。试验组患者不良事件的总发生率为47.2%,其中主要不良事件口干发生率为23.6%;而奥昔布宁组不良事件总发生率为76.4%,口干发生率为68.1%,不良事件总发生率及口干发生率在两组间均有明显统计学差异。因此,得出结论:曲司氯铵治疗膀胱过度活动症与奥昔布宁等效,但是不良反应明显低于奥昔布宁。
五、知识产权和行政保护情况
  曲司氯铵化合物的国外最早专利是1969年在美国申请的,专利号为US3480626,没有申请中国专利,不存在申请行政保护的可能。曲司氯铵片和胶囊所使用的工艺未见专利和行政保护问题。因此,开发曲司氯铵及其相关剂型不存在知识产权问题。
六、目前进度
  已获临床批件。
七、转让方式
  临床批件或新药证书转让。


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2014/11/27
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2015/2/19
2016/2/4
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